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多発性骨髄腫について

多発性骨髄腫について

多発性骨髄腫は、体内に入ってきた異物など、非自己とみなした物質(抗原)から体を守る形質細胞ががん化したことによって発症する病気です。骨髄で異常な細胞が無秩序に増殖するので、骨、造血機能、腎臓などにさまざまな症状(合併症)が出現します。

形質細胞と骨髄腫

多発性骨髄腫は、血液細胞の一種である形質細胞ががん化したことによって起こります。形質細胞は本来、ウイルスや細菌など、非自己とみなした物質(抗原)から体を守る働きを担っています。
血液細胞のリンパ球の中には免疫を司る T細胞とB細胞があり、 B細胞は抗原を見つけると形質細胞に変わります。形質細胞は、抗体をつくってウイルスや細菌などの異物を攻撃し感染や病気から体を守っているのです。
形質細胞ががん化すると、抗原を攻撃しないばかりか、役に立たない抗体であるM蛋白(異常免疫グロブリン)が産出されます(図1)。同時に、がん化した形質細胞(骨髄腫細胞)が骨の中を中心に体のあちこちで無秩序に増殖し、さまざまな臓器の働きを阻害します。

図1 多発性骨髄腫の病態

多発性骨髄腫でみられる症状

骨髄腫細胞の増殖によって、正常な血液細胞をつくる造血機能が低下し、血液中や尿中のM蛋白の増加、骨を壊す破骨細胞の活性化が起こります。そうなると、赤血球などの生成が抑えられ、感染への抵抗力が落ち、骨の破壊などが進行します。そのため、多くの患者さんに、息切れ、だるさ、倦怠感、腰痛、吐き気、食欲不振などさまざまな自覚症状が生じます(表1)。
多発性骨髄腫と診断された患者さんの中には、すぐに症状が現れない人もいます。ただし、骨髄腫の患者さんは感染症にかかりやすく、骨折しやすい状態になっていることが多いので、日常生活の注意点を医師、薬剤師、看護師に確認しておきましょう。
この病気は高齢者に多く、50歳ごろから年齢とともに患者数が増えていきます。病気の原因はよくわかっていません。一般的に、遺伝することはないとされています。
多発性骨髄腫の治療法は日進月歩です。今では、病気の進行や症状をコントロールしながら、長くつきあう病気になってきています。

表1 多発性骨髄腫でよくみられる症状

タイプと病期(ステージ)について

多発性骨髄腫の診断では、血液や尿の中にあるM蛋白と骨髄腫細胞の量、症状が出ているかどうかによって、いくつかのタイプに分けられます。また、進行度を表す病期は、早期のⅠ期から進行したⅢ期まで3段階に分けられます。タイプと病期を調べることは、病気の経過予測、および治療方針を決めるために重要です。

多発性骨髄腫のタイプ

多発性骨髄腫は、M蛋白や骨髄中の形質細胞の量、臓器障害の有無によって、いくつかのタイプに分けられます(表2)。無症候性骨髄腫は、血液や尿の中にM蛋白が一定レベル以上みられますが、症状や臓器障害はない状態です。意義不明のM蛋白血症は、異常な形質細胞によって産出するM蛋白が少ないレベルでとどまる病気で無症状です。一般的に、無症状なら治療の対象になりませんが、血液検査などで、進行するリスクが高い骨髄腫診断バイオマーカー(表3)がある場合には、治療を開始することがあります。
高カルシウム血症、腎障害、貧血、骨病変(骨の痛み、骨折など)のどれか1つでも症状や臓器障害が出ている場合には、症候性骨髄腫と診断されます。多発性骨髄腫の患者さんのほとんどはこのタイプであり、治療が必要です。
一方、M蛋白はみられないものの骨髄腫の症状がみられる場合は非分泌型骨髄腫、骨の1か所に骨髄腫細胞の塊があるときには骨の孤立性形質細胞腫と診断されます。治療は、症候性骨髄腫と同じように行います。

表2 多発性骨髄腫とそのほかの骨髄腫
表3 進行するリスクが高い骨髄腫診断バイオマーカー

多発性骨髄腫の病期

多発性骨髄腫の病期は、病気の進行度を表し、血液中のアルブミンとβ₂ミクログロブリンの数値によってⅠ~Ⅲ期まで3段階に分類されます。Ⅲ期が最も病気が進行した状態です(図2)。治療法を選ぶため、また今後の見通しを知っておくためにも、自分の病気のタイプや病期を知っておきましょう。

図2 多発性骨髄腫の国際病期分類

治療の流れについて

治療は、一般的に症状が出現し、症候性骨髄腫になった段階で開始します。症状がない場合には、定期的な検査を受けて様子をみます。治療には、造血幹細胞移植に大量薬物療法を併用する方法と、標準量の薬物療法があります。多発性骨髄腫によって出ている症状の治療も大切です。

治療を始める時期と症候性骨髄腫の治療法

多発性骨髄腫に対しては、一般的に、貧血、骨病変、腎障害、高カルシウム血症などの症状が出て、症候性骨髄腫と診断された場合に治療を開始します。症候性骨髄腫の治療は、患者さんの年齢、体力、持病の有無、臓器障害による症状によって異なります。
自覚症状のない無症候性骨髄腫や意義不明のM蛋白血症の場合、治療せずに定期的に検査を受けて経過をみることが基本です。ただ、進行するリスクが高い骨髄腫診断バイオマーカー(表3)がある場合には、症状が出ていなくても、早めに治療を始める場合があります。
65歳以下で、感染症や肝障害、腎障害、心臓や肺の機能に問題がなく、本人が希望した場合には、 自家末梢血幹細胞移植と大量薬物療法を組み合わせた治療を行います。66歳以上、あるいは、持病があったり肝障害や腎障害があったりして、移植の対象にならない場合には、従来の抗がん剤と新しいタイプのおくすりを組み合わせた薬物療法を行います(図3)。

図3 多発性骨髄腫の治療の流れ

その他の骨髄腫の治療法と合併症の治療

骨の孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫に対しては、病変の消失を目指して放射線療法を行います。患部に、4~5週間で20~25回放射線を照射します。
また、多発性骨髄腫の治療では、骨病変、貧血、腎障害、高カルシウム血症など骨髄腫によって出ている合併症の改善も重要です。骨髄腫自体の治療によって症状が改善する場合もありますが、必要に応じて、骨髄腫の治療と合併症の治療を並行して行います。
肺炎、急性腎不全、高カルシウム血症などは緊急性が高いため、骨髄腫自体の治療よりも先に、まずは合併症の治療を行います。場合によっては、合併症の治療のための入院が必要になります。

標準治療とは
標準治療は、国内外のたくさんの臨床試験の結果をもとに検討され、専門家の間で合意が得られている現時点で最善の治療法です。日本血液学会が『造血器腫瘍診療ガイドライン』、日本骨髄腫学会が『多発性骨髄腫の診療指針』を作成し、多発性骨髄腫の治療法を標準化しています。

造血幹細胞移植について

造血幹細胞移植は、血液をつくる機能を回復させる治療法です。大量の薬物療法を行うと、骨髄中の正常な造血幹細胞もダメージを受けます。そのため、あらかじめ患者さん自身の血液から採取・凍結保存した造血幹細胞を、大量薬物療法のあとに移植して造血機能を回復させます。

自家末梢血幹細胞移植

大量の抗がん剤による薬物療法を行うと、骨髄腫細胞が障害されるとともに正常な造血幹細胞もダメージを受けます。そこで、あらかじめ患者さん自身から造血幹細胞を採取・保存しておきます。大量薬物療法のあと、その造血幹細胞を移植することにより造血機能を回復させる方法が、自家末梢血幹細胞移植です(図4)。
移植と大量薬物療法の併用は高い効果が期待できる半面、体への負担の大きい治療です。そのため、移植を受けられるのは、一般的には65歳以下で重篤な感染症がなく、肝臓、腎臓、心臓、肺の機能が十分に保たれているなどの条件を満たした人に限られます。

同種移植(ミニ移植を含む)とは

HLA(白血球抗原)の適合者がいる人は、再発治療の選択肢の1つに同種移植という方法があります。これは、大量薬物療法後に、HLAが一致した人の造血幹細胞を移植する治療法です。ただし、多発性骨髄腫に対する効果は確立されていないため、現段階では、臨床試験として実施すべき研究的治療に位置づけられます。

図4 末梢血幹細胞の採取方法
図4 末梢血幹細胞の採取方法

血液の中には通常、造血幹細胞はほとんどありませんが、抗がん剤投与のあと、白血球を増やすおくすりG-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)を注射すると、骨髄から血液中に造血幹細胞が出てきます。また、骨髄から末梢血へ、造血幹細胞の遊離を促進させるプレリキサフォルといったおくすりも併用されることがあります。末梢血幹細胞の採取は、この時期に血液成分採取装置を使って行い、移植に備えて凍結保存します。赤血球など、残りの血液成分は体に戻します。末梢血幹細胞の採取は入院して行います。

薬物療法について

多発性骨髄腫の薬物療法は、M蛋白を消失させることを目標に行われます。薬物療法の内容や量は造血幹細胞移植の可否、年齢などによって異なります。長期間にわたって病状をコントロールするためには、できるだけ、標準治療を受けることが重要です。

移植を受ける人の治療法

大量薬物療法と自家末梢血幹細胞移植を組み合わせた標準治療を行います。まずは、複数の抗がん剤や新しいタイプのおくすりを組み合わせた薬物療法(寛解導入療法)を3~4コース行い、白血球を増やすおくすりを注射して、患者さん自身の末梢血幹細胞を採取し凍結させておきます。その後、大量の抗がん剤を投与し、自家末梢血幹細胞移植を行って造血機能を回復させます。腎障害が起こっている場合などでは、移植前の抗がん剤の量を調整する場合もあります。
移植を受ける人の導入療法では、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ドキソルビシン、サリドマイド、レナリドミドなどのおくすりを組み合わせて使います(表4)。

表4 治療で使用する薬

移植を受けない人の治療法

標準治療では、新しいタイプの薬剤を併用する薬物療法を行います。初回の治療では、ボルテゾミブ、プレドニゾロン、メルファラン、レナリドミドなどのおくすりを組み合わせて投与します。
その後、休薬して様子をみるか、あるいは、レナリドミド、サリドマイド、ボルテゾミブなどのおくすりによる治療を続ける場合もあります(表4)。
体力のない高齢者、腎臓や心臓などに持病のある人は、その程度に応じておくすりの量を減らし、重い副作用が出ないように気を付けながら病状をコントロールすることが大切です。表 5 の①リスク因子が 1 つ以上ある人や ②重度の骨髄抑制(白血球・好中球・血小板の減少、貧血)がある人は、ヨーロッパの専門家のグループがこれまでの知見からつくった基準などをもとに、段階的に、おくすりの量を減らします。
また、骨髄腫によって出ている合併症や患者さんの持病、体力、希望に応じて、おくすりの組み合わせや量を変えることもあります。

表5 薬物療法でおくすりの減量が必要なリスク因子

入院が必要な治療とは

多発性骨髄腫の薬物療法は、内服薬も多いため、一般的には、外来に通院する形で治療を受けることが多くなっています。
入院が必要になるのは、自家末梢血幹細胞を採取するときと移植を行うときです。また、治療の1コース目は、強い副作用が出ることがあるため、入院して治療することもあります。

症状(合併症)を改善する治療について

骨病変には、骨髄腫細胞を減らすための薬物療法と並行して、症状を改善する治療を行うことが大切です。
高カルシウム血症、貧血、腎不全、感染症、神経障害などの症状に対しても、それぞれ症状を軽減したり改善したりする治療が行われます。

骨病変

大部分の多発性骨髄腫では、診断時点で骨がもろくなったり痛みが出たりする骨病変がみられます。その場合、ビスホスホネート製剤ゾレドロン酸の点滴投与によって骨の破壊を抑えます。腎障害のある人には、抗RANKL抗体製剤デノスマブを皮下注射します。どちらのおくすりも、あごの骨が炎症を起こしたり壊死したりする顎骨壊死を起こすことがあるので、事前に歯科医のチェックを受け、口腔ケアを行うことが大切です。また、低カルシウム血症を起こさないようにビタミンD製剤やカルシウム製剤を併用します。
骨折しているときや骨の補強が必要なときには、患部の骨を補強する手術をする場合もあります。脊椎の圧迫骨折がある人は、コルセットを着用すると、圧迫骨折の進行や痛みが軽減されます。骨の痛みの治療には患部への放射線照射も有効です(表6)。

高カルシウム血症と腎不全

高カルシウム血症に対しては、生理食塩水を点滴して脱水症状を改善させるほか、尿へカルシウムを排出させ心臓の負担を減らすために利尿薬を投与します。ビスホスホネート製剤の点滴投与や腎障害がある場合には、骨病変と同様に抗RANKL抗体製剤を使います。
腎不全は多発性骨髄腫の治療で改善することが多いので、できるだけ早く標準的な治療を開始します。腎機能を回復させるためには、水分を多めに摂取します。腎機能がかなり低下しているときには、一時的に人工透析を行うことがあります。

表6 緊急性の高い合併症への対応

貧血と感染症

貧血がひどいときは赤血球の輸血を行います。腎機能の低下による貧血には、赤血球を増やすおくすりを注射することもあります。
感染症の対策として、肺炎球菌ワクチンの接種、インフルエンザの流行時期にはインフルエンザワクチンの接種が推奨されています。造血幹細胞移植を受けるときには帯状疱疹を発症しやすいため、抗ヘルペスウイルス薬を投与します。

神経障害と過粘稠度症候群

脊髄圧迫による知覚障害や運動麻痺が起こったら、できるだけ早く放射線照射とステロイド薬治療、場合によっては手術を行うことが大切です。
過粘稠度症候群は、M蛋白の増加によって血液がドロドロになった状態で、めまい、頭痛、目が見えにくくなるといった自覚症状が出ます。M蛋白の急速な除去が必要なときには、M蛋白を含む血漿を除去し、健康な人の凍結血漿を入れる血漿交換を行います。

薬物療法の副作用について

標準治療の薬物療法による副作用には、自分で気づくことのできるものと検査でわかるものがあります。副作用を軽減する治療も大きく進歩しています。いつ頃、どのような副作用が出やすいのか、どういうときに医師、薬剤師、看護師に相談したらよいのかを知っておきましょう。

標準治療で出やすい副作用と出現時期

多発性骨髄腫の薬物療法は効果がある半面、ほとんどの人に副作用が出ます。標準治療で使うおくすりによって出やすい副作用は、手足のしびれ、吐き気・嘔吐、便秘、食欲不振、骨髄抑制(白血球・好中球・血小板の減少)、口内炎、下痢、湿疹、血栓症などです(表7)。
患者さんによって、症状の出方や出現時期には個人差があります。一般的に、点滴による抗がん剤投与の最中や直後に出やすい副作用は、アレルギー反応(血圧低下、呼吸困難)、吐き気・嘔吐、血管痛などです。
治療開始翌日から 1 週間は食欲不振、倦怠感、口内炎や下痢、1~ 2 週目くらいから骨髄抑制、2~4週間くらいには手足のしびれ、脱毛などの副作用が出ることがあります。まれではありますが、間質性肺炎、血栓症が起こることがあります。

自分で気づくことのできる副作用

骨髄腫の治療で特に注意したいのが、手足のしびれです。漢方薬などで改善することもありますが、おくすりの量を調節したりおくすりを変更したりする必要があります。手足のしびれ、ピリピリ感、ボタンが留めにくいなどの症状があったら、早めに医師に伝えましょう。
治療開始から12 ~72 時間後に、排尿がまったくできなかったり量が減ったりしたときには、腎不全の悪化につながる腫瘍崩壊症候群を起こしているおそれがあります。また、38度以上の発熱・悪寒、呼吸困難、動悸や息苦しさ、空咳が続く、片足だけむくみがひどい、下痢がひどく水分がとれないといった症状があるときには、治療を受けている病院へできるだけ早く連絡することが重要です。
一方、おくすりで吐き気や嘔吐などの副作用はかなり軽減できるようになってきています。副作用をおそれて薬物療法を敬遠したり、飲み薬の服用を勝手に中断したりしないようにしましょう。

表7 多発性骨髄腫の薬物療法で出やすい主な副作用

治療中の注意点

骨髄抑制は自覚症状がないことが多いのですが、治療中は感染症になりやすく、けがも治りにくくなるので、こまめな手洗い、うがい、人込みを避けるなどの感染症対策やけがの予防を心がけましょう。
副作用には、我慢せずにすぐに病院へ連絡したほうがよいものがあります。薬物療法を始める前に、どういうときに病院のどこへ連絡すべきか、休日や夜間の連絡先も含めて確認しておくことが大切です。

治療後の生活は(再発・再燃について)

標準治療がひと通り終わって病状が安定したら、元通りの生活を続けながら、定期的に検査を受けることになります。生活面でどのような点に注意したらよいのかも確認しておきましょう。多発性骨髄腫は再発・再燃することが多い病気ですが、再発・再燃に対する治療も進歩しつつあります。

治療後、病状が安定している間の定期検査

標準治療によって骨髄腫細胞やM蛋白が消失し、貧血や骨病変などの臓器障害の進行が認められない状態になったら、一般的には、定期的な検査を受けながら経過をみます(表8)。病院にもよりますが、病状が安定している間は4~6週間ごとに受診し、血液検査と尿検査でM蛋白の量、腎臓や肝臓の機能、造血機能などをチェックします。骨髄穿刺、骨のレントゲン検査やMRI(磁気共鳴画像)検査は必要時に実施します。ただし、骨の痛み、発熱などの症状、いつもと違う症状が出たときには、次の定期検査を待たずに、すぐに受診しましょう。
ゾレドロン酸やデノスマブの投与を受けている場合には、口腔ケアもかねて、定期的に歯科医の診察を受けてください。

日常生活の注意点

多発性骨髄腫の患者さんは、治療後も感染症になりやすく、骨がもろくなっている場合があります。感染症の予防を心がけ、骨にあまり負担をかけ過ぎにないようにしましょう。ただ、まったく運動をせずに安静を続けていると、筋力が落ち、骨もさらにもろくなってしまいます。ウォーキングなどで、無理をしない程度に体を動かしましょう。どの程度の運動をしてよいかを医師に確認しておくことも大切です。
また、腎臓への負担を軽減するため脱水にならないように水分を多めにとりましょう。

表8 治療後に定期的に行われる主な検査

再発・再燃とは

治療によって減少し活動性が低くなった骨髄腫細胞、M蛋白が再び出現することです。多発性骨髄腫では、治療によって病状が安定しても、多くの患者さんが再発・再燃を経験します。

再発・再燃したときの治療法

再発・再燃後の治療法は、前の治療終了時から再発・再燃までの期間によって異なります。12か月以上経ってから再発・再燃した場合には、移植も含めて、効果のあった最初の治療を行います。
比較的早い段階で再発・再燃し、M蛋白の増加、貧血や骨病変の進行がみられるときには、ボルテゾミブ、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、サリドマイド、パノビノスタット、カルフィルゾミブ、エロツズマブ、イキサゾミブなどを併用した薬物療法を行います。再発・再燃治療でも、骨髄腫による合併症に対する治療を行うことが重要です。
再発・再燃しても治療をすれば、多くの患者さんは、骨髄腫細胞やM蛋白が減少し病状が安定します。

監修:徳島大学大学院医歯薬学研究部 血液・内分泌代謝内科学分野 教授 安倍正博 先生